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小核酸藥物從實(shí)驗(yàn)室走向臨床

來源：科創(chuàng)板日報(bào)　　加入時(shí)間：2026-3-17 10:44:12　　

小核酸藥物從實(shí)驗(yàn)室走向臨床產(chǎn)業(yè)化仍需 “爬坡過坎”

“2025年，禮來的替爾泊肽（銷售業(yè)績365億美元）新晉為全球‘藥王‘的事情，大家都知道了，什么時(shí)候風(fēng)水輪流轉(zhuǎn)，也能轉(zhuǎn)到咱們小核酸藥物頭上。”有藥企人士日前對(duì)《科創(chuàng)板日報(bào)》記者如此笑言。

目前，全球范圍內(nèi)賣得最好得小核酸藥物也僅是挺進(jìn)了“20億美元俱樂部”，而想要攀升至到百億美元以上的量級(jí)，無疑還有很長的一段路要走。

回望小核酸藥物的發(fā)展歷程，其發(fā)展歷程從一開始就并非坦途，自上世紀(jì)70年代有研究學(xué)者首次提出反義核酸概念，直至20年后，全球首款A(yù)SO藥物才獲批上市，眼看著也要能吃上諾貝爾獎(jiǎng)的紅利（兩位科學(xué)家因在線蟲中首次揭示了RNA干擾的作用機(jī)理而獲獎(jiǎng)），卻在2010年前后因遞送與穩(wěn)定性難題滑入發(fā)展低谷，直至2014年GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）遞送技術(shù)的突破，才又重啟商業(yè)兌現(xiàn)之路。

“經(jīng)過行業(yè)這么多年的沉淀，發(fā)展至今，目前小核酸藥物單批次的最大生產(chǎn)規(guī)模可達(dá)多少公斤？經(jīng)多步純化工藝處理后，產(chǎn)品純度能夠穩(wěn)定控制在90%以上的何種水平？結(jié)合當(dāng)前行業(yè)發(fā)展趨勢來看，未來3-5年，小核酸藥物的價(jià)格預(yù)計(jì)會(huì)降至怎樣的區(qū)間？”當(dāng)吉瑪基因董事長兼首席科學(xué)家張佩琢在日前召開的BIOCHINA2026（第十一屆）易貿(mào)生物產(chǎn)業(yè)大會(huì)上拋出這一問題時(shí)，現(xiàn)場座無虛席，回應(yīng)者卻寥寥。

張佩琢心中清楚，并非大家不愿作答，而是當(dāng)下小核酸藥物的開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化，確實(shí)面臨著諸多難以一言蔽之的挑戰(zhàn)。

▌破局之路在何方

資料顯示，小核酸藥物即寡核苷酸藥物，是由十幾個(gè)到幾十個(gè)核苷酸串聯(lián)組成的短鏈核酸，其作用機(jī)制為：特定的核苷酸序列作用于mRNA，通過基因沉默抑制靶蛋白的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)治療疾病的效果。

狹義的小核酸藥物是指RNA小干擾藥物（siRNA），廣義上還包括反義寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、mRNA、RNA適配體等。目前，小核酸藥物主要有siRNA和ASO兩類。

相比小分子和抗體藥物，小核酸藥物具有高特異性和高效性、研發(fā)周期短、成藥性強(qiáng)、不易產(chǎn)生耐藥性及長效等特點(diǎn)，憑借這些優(yōu)勢，小核酸藥物有望成為繼小分子、抗體藥物之后的第三大藥物類型。

截至目前，小核酸藥物已在床中初步展現(xiàn)出替代現(xiàn)有療法和填補(bǔ)空白適應(yīng)癥的能力，在全球范圍內(nèi)，已有超20款小核酸藥物獲批上市，主要由Alnylam、Ionis、Sarepta三大巨頭包攬，獲批適應(yīng)癥以遺傳性罕見病為主，同時(shí)覆蓋眼科疾病、心血管疾病等疾病領(lǐng)域。而迄今為止，尚未有任何一款國產(chǎn)小核酸藥物獲批上市。

“在國內(nèi)，大家都憋著一股勁在做，包括瑞博生物（06938.HK）、舶望制藥、悅康藥業(yè)、圣諾醫(yī)藥（02257.HK）、騰盛博藥（02137.HK）等，而且大家都很‘敢’，直接切入心血管、乙肝等大病種賽道，而現(xiàn)有獲批的巨頭們最開始都是從罕見病開始切入的。”在日前《科創(chuàng)板日報(bào)》記者的一線調(diào)研中，有企業(yè)人士如此表示。

“但想要彎道超車，并非一蹴而就，比如在小核酸藥物的產(chǎn)業(yè)化上，工藝放大過程中的雜質(zhì)控制就是一個(gè)難題。具體來講，小核酸藥物的雜質(zhì)隨合成步驟增加不斷累積，且雜質(zhì)與目標(biāo)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)高度相似，難以通過常規(guī)方法分離，不僅影響產(chǎn)品純度，還可能帶來潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。” 上述企業(yè)人士進(jìn)一步補(bǔ)充道。

相較于小分子化學(xué)藥物，小核酸藥物結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，雜質(zhì)種類繁多，加之精制純化與分析檢測手段相對(duì)有限，合成工藝也具有特殊性。目前小核酸藥物多采用固相亞磷酰胺合成法，合成步驟繁瑣、循環(huán)次數(shù)多，每一步反應(yīng)均需精準(zhǔn)控制溫度、pH、試劑配比等關(guān)鍵參數(shù)。

博騰股份大分子新藥研發(fā)生產(chǎn)中心負(fù)責(zé)人董慧芳認(rèn)為，在小核酸藥物從實(shí)驗(yàn)室研究邁向產(chǎn)業(yè)化落地的過程中，工藝放大環(huán)節(jié)面臨的挑戰(zhàn)最為突出，主要體現(xiàn)在全過程質(zhì)量控制體系的建立、分析方法的開發(fā)與驗(yàn)證、新雜質(zhì)的溶解等。

董慧芳同時(shí)表示，小核酸藥物需借助化學(xué)修飾提升對(duì)核酸酶的抗降解能力，但多重修飾的引入會(huì)顯著增加合成工藝復(fù)雜度與制備難度，還會(huì)產(chǎn)生更多類型的相關(guān)雜質(zhì)，從而在研發(fā)前期帶來更為嚴(yán)峻的工藝開發(fā)與質(zhì)量研究挑戰(zhàn)。

今年2月，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《化學(xué)合成寡核苷酸藥物（創(chuàng)新藥）藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》已明確，寡核苷酸相關(guān)雜質(zhì)可接受的報(bào)告限為0.2%，顯著高于小分子藥物的常規(guī)報(bào)告限。

先衍生物董事長萬金橋則指出，上述指導(dǎo)原則首次為小核酸藥物的研發(fā)提供了比較明確的技術(shù)指導(dǎo)和要求，打通了從實(shí)驗(yàn)室到臨床的“最后一公里”，企業(yè)需要仔細(xì)研讀。

“在滿足質(zhì)量合規(guī)與注冊要求的基礎(chǔ)上，企業(yè)還需重點(diǎn)考慮研發(fā)效率與成本控制，尤其是在工藝優(yōu)化方面，這會(huì)直接影響到后期的臨床研發(fā)進(jìn)度，以及最終藥品成本，需要做好提前規(guī)劃。畢竟，一項(xiàng)完整的工藝優(yōu)化工作，往往需要耗時(shí)一到三年甚至更久才能完成。若等到后期再開展，難度將顯著增加。”萬金橋說道。

此外，國為醫(yī)藥創(chuàng)新事業(yè)部總經(jīng)理黃毅提示道，小核酸藥物除了需根據(jù)不同適應(yīng)癥的臨床需求制定差異化的CMC（化學(xué)、生產(chǎn)及質(zhì)量控制）策略，給藥途徑差異同樣會(huì)對(duì)CMC設(shè)計(jì)產(chǎn)生直接影響。例如，吸入給藥需重點(diǎn)考量輔料對(duì)氣道的刺激性及相容性，皮下注射、靜脈注射等給藥方式則需兼顧藥物穩(wěn)定性與生物利用度。此外，三高患者等特定人群對(duì)藥物副作用更為敏感，也要求企業(yè)在CMC工作強(qiáng)化針對(duì)性的質(zhì)量控制。

利穗科技副總經(jīng)理周勝則對(duì)小核酸的未來產(chǎn)業(yè)化提出了更“帶感”的暢想，他認(rèn)為，小核酸藥物產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵突破口在于搭建標(biāo)準(zhǔn)化工業(yè)化平臺(tái)，全流程生產(chǎn)均應(yīng)依托標(biāo)準(zhǔn)化工業(yè)軟件實(shí)現(xiàn)，以“一鍵生產(chǎn)”為目標(biāo)，而非依賴單一廠商或特定設(shè)備，進(jìn)而降低風(fēng)險(xiǎn)，將產(chǎn)業(yè)化打造為一項(xiàng)系統(tǒng)工程。（記者史士云）

編輯：曹鳳芹

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